내후각 피질은 학습을 지시합니다

Sep 10, 2023

Nature 611권, 554~562페이지(2022)이 기사 인용

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뇌 활동의 학습 관련 변화는 적응 행동의 기초가 되는 것으로 생각됩니다1,2. 예를 들어, 설치류가 보상 사이트를 학습하려면 해마3,4,5,6에서 해당 위치를 과도하게 표현하는 개발이 필요합니다. 이러한 학습 관련 변화가 어떻게 발생하는지 아직 알려지지 않았습니다. 여기에서는 마우스가 선형 러닝머신에서 보상 위치를 학습하면서 해마 CA1 인구 활동을 기록했습니다. 생리학적, 약리학적 증거에 따르면 적응형 과잉 표현에는 BTSP(행동 시간 척도 시냅스 가소성)가 필요하다는 것이 나와 있습니다. BTSP는 우리가 제안한 수지상 전압 신호에 의해 구동되는 것으로 알려져 있으며 내후각 피질 층 3(EC3)의 입력에 의해 시작되었습니다. 따라서 CA1의 과잉 표현은 EC3 활성의 광유전학적 억제에 의해 크게 제거되었습니다. EC3 뉴런의 기록을 통해 BTSP가 과잉 표현을 생성하도록 지시하는 유익한 신호를 제공할 수 있는 활동 패턴이 밝혀졌습니다. 이 기능과 일관되게, 우리의 관찰은 눈에 띄는 보상 예측 단서를 보유하는 두 번째 환경에 노출되면 보상보다 단서에서 더 높은 EC3 활동과 CA1 장소 필드 밀도가 모두 증가한다는 것을 보여줍니다. 이러한 데이터는 해마의 학습 관련 변화가 환경의 행동 관련 특징에 특별히 적응되는 것으로 보이는 EC3의 지시 신호에 의해 지시되는 시냅스 가소성에 의해 생성된다는 것을 나타냅니다.

동물의 행동 경험은 해마의 인구 활동을 형성하는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 경험에 따른 신경 활동은 보상된 위치를 학습하는 데 필요합니다3,4,5,6. 이러한 학습 관련 신경 변화는 일반적으로 Hebbian 유형8,9,10의 시냅스 가소성에 의해 매개되는 것으로 생각됩니다. 경험이 해마 집단 활동을 변화시키는 생리학적 과정을 직접 조사하기 위해 우리는 2광자 Ca2+ 이미징을 사용하여 공간 학습 작업에 참여하는 머리 고정 마우스에서 GCaMP6f를 발현하는 등쪽 CA1 피라미드 뉴런11의 활동을 기록했습니다(그림 1a). 작업은 두 단계로 구성되었습니다. 마우스는 처음에 180cm 길이의 블랭크 벨트를 사용하여 선형 트랙 런닝머신에 익숙해졌으며, 보상(10% 자당 용액) 위치는 무릎마다 다양했습니다(그림 1b-k). 0일(이 습관화 단계의 마지막 날)에 동물의 핥기 속도와 달리기 속도는 환경 전반에 걸쳐 균일했고(그림 1b-f), CA1 위치 세포는 공간을 고르게 타일링했습니다(그림 1g, h). 두 번째 단계에서 보상은 단일 고정 위치에 전달되었으며 트랙에는 공간에 균일하게 분포된 여러 감각 단서가 포함되어 있습니다(1일차: 고정 보상 위치에 대한 첫 번째 노출, 그림 1b-1). 이 세션 동안 동물은 점차적으로 보상 주변 환경 부분으로 핥는 것을 제한하고(그림 1b-d) 동시에 보상 전달 사이트에 접근할 때 달리기 속도를 늦췄습니다(그림 1e, f). 이러한 행동 변화와 병행하여 우리는 CA1 장소 세포의 총 수가 증가하는 것을 관찰했으며 보상 부위 근처의 장소 세포 밀도는 2배 이상 증가했습니다3,4,6(그림 1g-i). 개별 장소 필드의 공간 정보 콘텐츠(그림 1j)와 랩 간 신뢰성(그림 1k)도 향상되었습니다. 마지막으로, 장소 세포 집단 벡터 상관 관계는 일 간과 일 이내를 비교할 때 상당히 낮았습니다 (그림 1k). 함께, 이러한 결과는 1일차 보상 위치에 대한 학습이 보상 근처에서 강하게 증가된 장소 셀 밀도를 포함하는 CA1 표현의 변경과 관련되어 있음을 나타냅니다. 이 존재는 주변에서 측정된 낮은 달리기 속도와 유의미한 상관관계가 있습니다. 보상 위치(그림 1l). 소위 보상 과잉 표현은 이전에 보상 위치를 성공적으로 학습하는 데 필요한 것으로 밝혀진 CA1 활동 적응과 유사합니다5.

2 cm s−1). These activity maps were generated by first dividing the length of the belt (that is, lap of 180 cm) into 50 spatial bins (3.6 cm each). For each spatial bin, the mean Δf/f was calculated. All Ca2+ activity maps were then smoothed using a three-point boxcar, and for display purposes, aligned such that the opening of the valve (that is, reward delivery site) was located in either spatial bin 26 (Figs. 1–4 and Extended Data Fig. 2, data recorded in environment A) or spatial bin 24 (Figs. 5 and 6 and Extended Data Figs. 7, 9 and 11, data recorded in environment B, or when environments A and B are compared). Visual stimulation and reward locations are marked by arrows or dashed lines in all figures. All recorded laps were included, except for the data presented in Figs. 4a,b and 5d,e and Extended Data Figs. 7b–f and 9c–e (analysis of stochastic firing properties of EC3 axons), for which only laps 1–50 were used./p>20% of peak mean Δf/f) in lap X, and the presence of spatial bins with significant Ca2+ activity in the neuron's eventual place field in two out of the five following laps (lap X + 1 to lap X + 6). If more than one lap per neuron fitted these criteria, we selected the first one, unless the field that was generated was weak and disappeared for more than 20 laps at some point during the recording. Only laps following the induction lap (that is, lap X) were used to determine whether a neuron was considered a place cell. Whether a CA1 neuron exhibited a spatially modulated field was defined by the amount of spatial information its activity provided about the linear track position (>95% confidence interval of the shuffled spatial information values) and by its reliability (significant activity in more than 30% of the laps following the induction lap). For each neuron, the spatial information, SI, was computed as described previously55:/p>

0.5 were assumed to belong to the same axon and subsequently combined into a single compound ROI. d, 3 example axons. Left: white areas depicting individual ROIs, which are assumed to belong to a single axon. Right. Normalized Δf/f traces for these ROIs (numbers correspond to the masks on the left) and for the resulting single axon (avg). The gaps represent epochs during which Ca2+ signal was not recorded (e.g., because the animal was stationary). e—i, Simultaneous imaging of GCaMP6f and tdTomato in EC3 axons as control for z-motion. e, Representative single-plane, two-photon, time-averaged image showing expression of the GCaMP6f (green channel) and tdTomato (red channel) in EC3 axons in a single animal. f, Colored areas depict three individual axons in the image shown in e, as identified by the noise correlation analysis. g, Left. Raw fluorescence traces (black: GCaMP6f, red: tdTomato) for the three axons. The grey traces are obtained by shifting all ROIs belonging to the axon for 500 frames by 4 pixels (px) in the x-dimension. The position signal at the bottom indicates epochs of varying running speeds. Regardless of the animal's velocity, the tdTomato signal remains stable. Right: Raw F value histograms of the 500-frame period where the axonal ROIs are shifted. h, Number of events (normalized) per axon (n = 1415 axons from 14 animals). The open circles show individual animals, the filled circles the mean (paired two-tailed t-test, p = 0). i, Difference between recorded raw tdTomato fluorescence values and the fluorescence values when ROIs are artificially shifted by 4 pixels in the x dimension. The difference is shown as a fraction of the actual value. The white dot marks the median, the black line the mean of the distribution. A 4-pixel shift (~2 μm) would have caused a detectable (~10%) change in the tdTomato fluorescence. If not otherwise indicated, data are shown as mean +/− SEM./p>

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